La aspirina 36

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Aspirina Introducción Salicilatos, en forma de corteza de sauce, se han utilizado como analgésico durante la época de Hipócrates y sus efectos antipiréticos han sido reconocidos desde hace más de 200 años. 1 El ácido acetilsalicílico o aspirina, se introdujo a finales de 1890 2 y se ha utilizado para tratar una variedad de condiciones inflamatorias; Sin embargo, la actividad antiplaquetaria de este agente no fue reconocido hasta casi 70 años después. 3 Los avances recientes en nuestra comprensión de la función central de las plaquetas en la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular han estimulado investigaciones en profundidad en los mecanismos de acción de la aspirina y la utilidad clínica de este agente en el tratamiento de trastornos cardiovasculares comunes. Mecanismo de acción La aspirina ejerce su efecto principalmente al interferir con la biosíntesis de prostanoides cíclicos, es decir, el tromboxano A 2 (TXA 2), la prostaciclina y otras prostaglandinas. Estos prostanoides son generados por la oxidación catalizada enzimáticamente del ácido araquidónico, que a su vez se deriva de los fosfolípidos de membrana 4 (Figura ⇓). El ácido araquidónico es metabolizado por la enzima prostaglandina (PG) H-sintasa, que, a través de su ciclooxigenasa (COX) y las actividades de peroxidasa, los resultados en la producción de PGG 2 y PGH 2. respectivamente. PGH 2 a continuación, se modifica por sintasas específicas, lo que produce prostaglandinas D 2. E 2. F 2α. I2 (prostaciclina), y TXA2. todos los cuales median las funciones celulares específicas. La producción de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico y sus efectos fisiológicos. HPETE indica ácido hidroperoxieicosatetraenoico; PG, prostaglandina; Plt, plaquetas; y RBF, el flujo sanguíneo renal. PGH-sintasa, también conocida como la COX, existe en 2 isoformas que tienen una homología significativa de sus secuencias de aminoácidos. 5 Una sustitución de un solo aminoácido en el sitio catalítico de la enzima confiere selectividad a los inhibidores de las isoformas de la COX. 6 7 La primera isoforma (COX-1) se expresa constitutivamente en el retículo endoplasmático de la mayoría de las células (incluyendo plaquetas) 8 y los resultados en la síntesis de prostaglandinas homeostáticas responsables de las funciones celulares normales, incluyendo la protección de la mucosa gástrica, el mantenimiento del flujo sanguíneo renal, y regulación de la activación y agregación de plaquetas. 4 La segunda isoforma (COX-2) no es habitualmente presente en la mayoría de células de mamífero, sino más bien, es rápidamente inducible por estímulos inflamatorios y factores de crecimiento y los resultados en la producción de prostaglandinas que contribuyen a la respuesta inflamatoria. 9 10 La aspirina imparte sus efectos antitrombóticos primarias a través de la inhibición de la PGH-sintasa / COX por la acetilación irreversible de un resto específico de serina (serina 530 de la COX-1 y la serina 516 de la COX-2) 11 12 y es ≈170 veces más potente en la inhibición de COX-1 de la COX-2. 13 En presencia de la aspirina, la COX-1 es completamente inactivada, mientras que la COX-2 convierte el ácido araquidónico no PGH 2. pero a 15- ácido - hydroxyeicosatetraenoic R (15- R - HETE). 14 El resultado final es que ni isoforma afectada es capaz de convertir el ácido araquidónico en PGH 2. un paso necesario en la producción de prostanoides. La resultante disminución de la producción de prostaglandinas y TXA 2 probable responsable de los efectos terapéuticos, así como la toxicidad, de la aspirina. Desde un punto de vista cardiovascular, es principalmente el efecto antitrombótico de la aspirina que resulta en su utilidad clínica. la producción de plaquetas de TXA 2 en respuesta a una variedad de estímulos (incluyendo colágeno, trombina y ADP) resulta en la amplificación de la respuesta de agregación plaquetaria y en la vasoconstricción. 15 16 Por el contrario, la producción de células endoteliales vasculares de los resultados de la prostaciclina en inhibición de la agregación de plaquetas e induce la vasodilatación. Inducida por aspirina inhibición de TXA2 y PGI2 tiene efectos sobre la hemostasis opuestas; Sin embargo, los datos disponibles sugieren que los efectos potencialmente protrombóticos de la inhibición de la PGI 2 no son clínicamente relevantes y que los efectos antitrombóticos de la inhibición de TXA2 predominan. 17 Esto puede, en parte, ser el resultado de la capacidad de las células endoteliales vasculares para regenerar nuevo la COX y de este modo recuperar la función normal, 18 mientras que la inhibición de la COX en las plaquetas es irreversible debido a la piscina mRNA limitada y la síntesis de proteínas en estas células anucleadas. Se han propuesto otros mecanismos para la inhibición de las plaquetas por la aspirina. Por ejemplo, la aspirina facilita la inhibición de la activación de las plaquetas por los neutrófilos, un efecto que parece estar mediada por un óxido nítrico (NO) / proceso dependiente de GMPc, 19 y la inhibición de la síntesis de prostaciclina en las células endoteliales aumenta la producción de NO. 20 Además de sus efectos antitrombóticos, otros mecanismos pueden contribuir a los beneficios clínicos de la aspirina en el tratamiento de trastornos cardiovasculares. La aspirina puede ayudar a disminuir la progresión de la aterosclerosis mediante la protección de LDL contra la modificación oxidativa 21 y también mejora la disfunción endotelial en vasos ateroscleróticos. Se han propuesto varios mecanismos 22 para explicar estos beneficios, los cuales se centran en el papel potencial de la aspirina como un antioxidante. Salicilato ha demostrado ser un inhibidor de la inducción de citoquinas dependiente de la expresión de genes NOS-II, 23 24 quizás a través de un mecanismo que implica la activación del factor nuclear-kB, un efecto que tendería a disminuir el estrés nitrosativo que acompaña elaboración de citoquinas. La aspirina también puede recoger directamente los radicales hidroxilo para formar los derivados de 2,3- y 2,5-dihidroxibenzoato, que a su vez sirven como marcadores de estrés oxidativo 25 y de enfriamiento de flujo de oxígeno y radical, 26 y se puede acetilar los grupos - amino de residuos de lisina en proteínas, 27 que impide su oxidación. 28 Este efecto antioxidante sobre las proteínas puede ser importante en la limitación de la oxidación de la lipoproteína y la oxidación de fibrinógeno; en este último caso, la oxidación aumenta la formación de fibrina, 27 29 y lisina acetilación mejora la fibrinólisis. 30 Es probable a través de esta combinación de efectos que la aspirina reduce la respuesta inflamatoria en pacientes con enfermedad arterial coronaria. 31 Farmacología / Farmacocinética La aspirina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal (GI) superior y da como resultado una inhibición medible de la función plaquetaria dentro de los 60 minutos. 17 32 Este efecto antiplaquetario se asoció con una prolongación del tiempo de sangría y la inhibición de TXA2 agregación plaquetaria dependiente. 33 Estos efectos se producen incluso antes de que el ácido acetilsalicílico es detectable en la sangre periférica, debido a la exposición de las plaquetas a la aspirina en la circulación portal. 34 El recubrimiento entérico de aspirina retrasa significativamente su absorción. 35 La vida media plasmática de la aspirina es tan sólo 20 minutos; sin embargo, porque las plaquetas no pueden generar nuevo la COX, los efectos de la aspirina duran para la duración de la vida de la plaqueta (≈10 días). Después de una sola dosis de aspirina, plaquetas actividad de la COX se recupera por ≈10% por día en función de la facturación de plaquetas. 36 Aunque puede tomar 10 días para la población total de plaquetas para ser renovado, y así restablecer la actividad de la COX normales, se ha demostrado que si tan poco como 20% de las plaquetas tienen actividad de la COX normales, la hemostasia puede ser normal. 37 38 La dosis de aspirina necesaria para obtener una inhibición de plaquetas adecuada se ha estudiado ampliamente. Una dosis única de 100 mg de aspirina suprime eficazmente la producción de TXA 2 en los individuos normales, así como en pacientes con enfermedad aterosclerótica. 39 40 Las dosis únicas por debajo de 100 mg como resultado un efecto dependiente de la dosis en la producción de TXA 2; el efecto de dosis diarias repetidas es acumulativo, aunque sin embargo, la importancia clínica del mantenimiento normal de la producción de PGI2 sigue sin determinarse. La aspirina en la enfermedad de las arterias coronarias La terapia aguda Infarto agudo del miocardio La importancia de las plaquetas y la trombosis en la fisiopatología de los síndromes coronarios agudos está bien establecida. Aunque los primeros estudios sobre el uso de la aspirina como agente antitrombótico en el tratamiento agudo de miocardio (IM) han mostrado resultados conflictivos, el Segundo Estudio Internacional de infarto de supervivencia (ISIS-2) 44 ha puesto inequívocamente establecido el beneficio de la aspirina en este entorno . En este ensayo, 17 187 pacientes que se presentan dentro de las 24 horas de la aparición de un presunto infarto agudo de miocardio (IAM) fueron aleatorizados para recibir estreptoquinasa intravenosa (1,5 MU), 162,5 mg de aspirina al día durante 30 días, ambos o ninguno. Al final de 5 semanas, los pacientes que reciben terapia de aspirina sola tuvieron una reducción del 23% altamente significativa en la mortalidad vascular y una reducción de casi 50% en el riesgo de reinfarto no fatal y apoplejía no fatal. Este beneficio se produjo con independencia de que se le dio la heparina. Estas reducciones se traducen en la evitación de ≈25 muertes y de 10 a 15 reinfartos fatales o accidentes cerebrovasculares mediante el tratamiento de 1.000 pacientes con aspirina para 1 mes. Además, no hubo un aumento en las complicaciones hemorrágicas (incluyendo un aumento de hemorragia cerebral o necesidad de transfusión) con la terapia de aspirina, y el beneficio en la mortalidad se mantuvo después de 10 años de seguimiento. 45 En la última década, la terapia trombolítica se ha convertido en la piedra angular del tratamiento médico de la AMI. 46 47 La aspirina, sin embargo, sigue siendo una terapia adyuvante importante. En ISIS-2, 44 administración de estreptoquinasa solo se asoció con una reducción del 25% en las muertes vasculares, y el efecto de la terapia de aspirina fue aditivo (reducción de 42% en la mortalidad vascular con aspirina combinada y la terapia de la estreptoquinasa). Además, un exceso de reinfartos fatales se observó en los primeros días después del tratamiento con estreptoquinasa sola, probablemente como resultado de la activación plaquetaria inducida por plasmina; Este aumento se previno completamente por el uso concomitante de aspirina. En comparación con la aspirina como un complemento de la trombolisis, la heparina parece estar asociado con una tasa de permeabilidad mayor temprana de la arteria relacionada con el infarto, aunque la aspirina se asoció con una tendencia hacia una disminución de la tasa de reoclusión 7-día. 48 La adición de heparina a la aspirina no disminuye claramente la mortalidad o reinfarto y se asocia con un aumento de complicaciones hemorrágicas. 49 50 Un meta-análisis de 32 ensayos que usaron la aspirina como tratamiento adyuvante a la trombolisis demostrado significativa disminución de las tasas de reoclusión (11% versus 25%) y eventos isquémicos recurrentes (25% frente al 41%) con el tratamiento con aspirina. 51 La angina inestable y agudo sin ST-elevación del segmento MI Varios estudios han demostrado claramente un papel beneficioso de la aspirina en el tratamiento de la angina inestable (tabla 1 ⇓). 52 53 54 55 A pesar de instituir la terapia con aspirina a diferentes dosis (75 a magnesio 1300 / d) y diferentes intervalos después de la presentación inicial de un paciente (esto corresponde a 50 eventos vasculares evitadas por cada 1000 pacientes tratados con aspirina durante 6 meses. Beneficio de la aspirina en la angina inestable La aspirina se ha comparado con heparina como tanto la terapia alternativa y adyuvante en el marco de la angina inestable. En el ensayo RISC, 56 el tratamiento con heparina sola proporciona ningún beneficio significativo para la incidencia de infarto de miocardio y la muerte, aunque el retraso significativo en la terapia de heparina instituir probablemente contribuyó a este hallazgo (retraso medio de 33 horas). La terapia con aspirina fue significativamente mejor que la heparina; sin embargo, la combinación de aspirina y la heparina produce el mayor beneficio. Otros estudios han demostrado un mayor beneficio de la heparina sobre la terapia con aspirina 55 58 59 y un aumento potencial de complicaciones hemorrágicas con la terapia de combinación. 55 En un reciente meta-análisis, la adición de heparina a la terapia con aspirina en la angina inestable y sin onda Q MI dio lugar a una disminución no significativa del 33% en el riesgo de infarto de miocardio o muerte en comparación con la aspirina sola; este beneficio se produjo sin un aumento de complicaciones hemorrágicas. 60 Además, la terapia con aspirina puede prevenir la pronta reactivación de la angina observada después de la interrupción del tratamiento con heparina. 61 Prevención secundaria después de MI Ha habido 6 grandes ensayos aleatorios que utilizaron aspirina sola como tratamiento a largo plazo después de un IAM, 62 63 64 65 66 67 y todos menos 1 de ellos 62 demostrado una tendencia hacia la disminución de la mortalidad con la terapia de aspirina. Los resultados de estos ensayos y otros 139 que evaluaron el uso a largo plazo de la aspirina en una amplia gama de pacientes fueron revisados ​​en un meta-análisis realizado por los autores de los ensayos antiplaquetarios en 1994. 42 Este análisis comprendió ≈100 000 pacientes, 70 de los cuales 000 fueron considerados "pacientes de alto riesgo" en virtud de una historia previa de IAM, angina inestable, angina estable, revascularización coronaria percutánea o quirúrgica previa, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT), la fibrilación auricular, enfermedad valvular cardíaca o enfermedad vascular periférica . En general, entre estos pacientes de alto riesgo, la aspirina reduce el riesgo de IM no fatal en aproximadamente un tercio, el riesgo de accidente cerebrovascular no fatal en un tercio, y el riesgo de muerte vascular en una sexta parte. Entre ≈20 000 de estos pacientes con una historia previa de infarto de miocardio, el tratamiento con aspirina redujo el riesgo de eventos vasculares durante un período promedio de 2 años de tratamiento del 17,1% al 13,5%, que corresponde a una disminución absoluta de 36 eventos por cada 1.000 pacientes tratados. Entre 11 000 pacientes con un accidente cerebrovascular o AIT previos, el tratamiento con aspirina se asoció con una tasa de eventos del 18,4% en comparación con una tasa del 22,2% en los sujetos control (disminución de 3 años en la tasa de eventos absoluta de 38 eventos por cada 1.000 pacientes). En otros pacientes de alto riesgo, el beneficio fue algo menor, pero aún significativa: el beneficio de 1 año en este grupo fue de ≈20 eventos por cada 1.000 pacientes tratados con aspirina. Estos resultados demuestran claramente un efecto significativo del tratamiento de la aspirina cuando se administra como prevención secundaria en pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente. Además, los resultados fueron significativos en todos los grupos, independientemente de la edad, el género, o la presencia de hipertensión o la diabetes. Se evaluó una amplia gama de regímenes de dosificación en este ensayo (más frecuentemente 75 a 325 mg / d), y estos regímenes fueron igualmente efectivos. Dada la eficacia de una dosis de 162,5 mg / d en el ISIS-2 de prueba 44 y la mayor incidencia de efectos secundarios gastrointestinales cuando la aspirina se utiliza crónicamente a dosis más altas (véase más adelante), parece razonable para comenzar el tratamiento con una dosis de 160 a 325 mg y continuar el tratamiento crónico con 75 a 160 mg / d en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria. después de revascularización La revascularización percutánea con la angioplastia con balón o stent intracoronario resultados en trauma vascular local, con la exposición de la subendotelio al espacio vascular. Este entorno altamente trombogénico predispone al desarrollo de trombos intraluminales, ya sea con cierre abrupto o trombosis subaguda del buque en un 3,5% a un 8,6% de los procedimientos. 68 69 70 Varios estudios han demostrado una disminución significativa de las complicaciones agudas de la angioplastia con la combinación de aspirina y dipiridamol, 71 aunque esta combinación ofrece poco beneficio adicional sobre la aspirina sola. 72 En comparación con la aspirina sola o un régimen de aspirina más warfarina, la combinación de ticlopidina (500 mg / día durante 1 mes) y aspirina (325 mg / día) en pacientes sometidos a colocación de stent intracoronario disminuye significativamente la 30 días criterio de valoración combinado de muerte, revascularización del vaso diana, trombosis angiográfica, o IM (riesgo relativo [RR] 0,15 para la terapia combinada versus aspirina sola). 73 Este beneficio se ve con independencia de que el despliegue del stent se percibe como "exitoso" con un bajo riesgo de trombosis o 73 si los marcadores de alto riesgo de trombosis del stent están presentes. 74 cirugía de bypass de la arteria coronaria con injertos de vena safena se asocia con una tasa de oclusión del injerto 5% a 15% durante el primer mes posoperatorio, 75 76, que está muy relacionada con la trombosis en el sitio anastomótico, como resultado de la interrupción endotelial y daño de los vasos. 77 Cuando se administra en el período postoperatorio inmediato, la aspirina disminuye claramente la tasa de principios de la oclusión trombótica de injerto por ≈50%, y continuó el tratamiento con aspirina por 1 año disminuye aún más la tasa de eventos oclusivos. 75 76 La administración preoperatoria de la aspirina se asocia con un aumento de complicaciones hemorrágicas, pero no ofrece ningún beneficio adicional en la permeabilidad del injerto en comparación con el suministro de aspirina 6 horas después de la cirugía. 78 Aunque no parece ser un beneficio adicional de la aspirina con respecto a la permeabilidad del injerto a largo plazo después de 1 año de terapia, 79 continuaron Se requiere terapia con aspirina para la prevención secundaria de eventos vasculares en estos pacientes. El tratamiento con ticlopidina o sulfinpirazona también mejora la permeabilidad del injerto; Sin embargo, estos agentes no se han demostrado ser mejor que la aspirina. 80 Prevención primaria A la luz de los beneficios de la aspirina en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular agudo y en la prevención secundaria de eventos recurrentes, el entusiasmo se ha desarrollado para la evaluación de la aspirina como medida preventiva primaria (tabla 2 ⇓). Ha habido 2 grandes ensayos aleatorios de aspirina para la prevención primaria de eventos cardiovasculares que incluyeron médicos de sexo masculino y sin infarto de miocardio previo y con una baja incidencia de enfermedad cardiovascular previa (por ejemplo, AIT o angina de pecho). Estudio de Salud 81 82 de los médicos asignados al azar 22 071 sujetos de edades comprendidas entre los 40 y los 84 años para el tratamiento con aspirina (325 mg cada dos días) o placebo. 81 El estudio fue interrumpido prematuramente después de un seguimiento medio de 5 años debido a una muy significativa reducción del 44% en el riesgo de infarto de miocardio en el grupo tratado con aspirina (0,26% por año en comparación con el 0,44% por año), un efecto que fue limitado a los participantes sobre la edad de 50 años. Sin embargo, no hubo una disminución en la mortalidad cardiovascular. Además, hubo un aumento no significativo en el accidente cerebrovascular hemorrágico (RR 2,14) y un aumento significativo de sangrado gastrointestinal que requirió transfusión. Estudio de los médicos británicos 'inscrito 5139 sujetos y también demostró ninguna diferencia en la mortalidad cardiovascular después de 6 años de tratamiento con aspirina (500 mg / d). 82 Es importante destacar que este ensayo no mostró diferencias significativas en la incidencia de MI pero un aumento significativo en la desactivación trazos. Los análisis combinados de estos resultados demostraron una reducción significativa relacionada con el tratamiento del 33% en IM no fatal, pero aún no han demostrado una disminución de la mortalidad y demostraron un incremento marcado en los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos y un aumento no significativo de todos los accidentes cerebrovasculares. 42 83 Los estudios de aspirina para la prevención primaria de eventos cardiovasculares Estos 2 ensayos estudiaron una población de pacientes que tienen un riesgo muy bajo de eventos cardiovasculares. Los individuos con mayor riesgo para el desarrollo de eventos cardiovasculares (en función de su perfil de factores de riesgo) se inscribieron en la prevención de la trombosis de prueba 84 y asignados al azar a la aspirina (75 mg / d), warfarina (dosis media de 4,1 mg / d), ambos, o ninguno. Después de 6 años de seguimiento, hubo una reducción del 20% en los episodios de cardiopatía isquémica (muerte cardiaca, fatal o no fatal MI) en los grupos tratados con aspirina. Esta diferencia se debió casi en su totalidad por una reducción 32% en los eventos no fatales, sin un efecto significativo sobre la mortalidad. En contraste, el tratamiento con warfarina resultó en una reducción del 21% en los eventos isquémicos, principalmente como resultado de una reducción del 39% en los eventos fatales. Ninguna de estas terapias solo resultó en un incremento en el número total de accidentes cerebrovasculares. La combinación de aspirina y warfarina produjo la mayor reducción de los eventos isquémicos (34%), pero también se asoció con un aumento de la hemorrágico y golpes mortales. Los pacientes con angina estable crónica tienen un riesgo significativo de desarrollar eventos cardiovasculares posteriores, 85 y varios estudios han demostrado un efecto beneficioso de la aspirina en este grupo de pacientes. En el Estudio de Salud de los Médicos, pacientes que tenían angina estable crónica y recibieron aspirina tuvieron una reducción del 87% en el riesgo de infarto de miocardio en comparación con sus homólogos que recibieron placebo. 86 Del mismo modo, en la angina de pecho aspirina ensayo sueco, 2035 pacientes con angina estable crónica, pero sin infarto de miocardio previo que recibieron aspirina (75 mg / día) tuvieron una disminución del 34% en el riesgo combinado de infarto de miocardio y la muerte súbita. 87 El riesgo de accidente cerebrovascular, sin embargo, se incrementó el uso de aspirina en ambos estudios. No se dispone de datos aleatorios sobre el uso de la aspirina para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular en las mujeres. Sin embargo, en un estudio de cohorte prospectivo de 87 678 enfermeras de Estados Unidos, el uso de la aspirina hasta un 6 por semana no alteró el riesgo de muerte cardiovascular, ictus o eventos vasculares importantes. 88 El riesgo de primera MI se redujo significativamente (RR 0,68), aunque este efecto beneficioso se limita a las mujeres mayores de 50 años. Estos resultados son consistentes con los resultados de los ensayos de prevención primaria en hombres; Sin embargo, las recomendaciones definitivas esperan los resultados del curso Estudio de Salud de la Mujer. 89 En resumen, los ensayos de prevención primaria demuestran que el tratamiento con aspirina no reduce la mortalidad cardiovascular, pero disminuye significativamente el riesgo de IM no fatal. No parece ser un efecto consistente sobre la incidencia de accidente cerebrovascular, aunque hay una tendencia hacia un aumento de riesgo de accidente cerebrovascular. Además, hay un aumento en el sangrado no fatal. El beneficio absoluto de la terapia con aspirina aumenta claramente como el riesgo de eventos cardiovasculares aumenta en el grupo de tratamiento (Tabla 3 ⇓). Por lo tanto, en pacientes con un riesgo relativamente bajo de desarrollar enfermedad cardiovascular, el riesgo de la terapia con aspirina profiláctica puede ser superado por el riesgo de complicaciones hemorrágicas. Por el contrario, en los pacientes que se consideran de alto riesgo, los beneficios de la terapia, en concreto una disminución en el desarrollo de infarto de miocardio, pueden ser mayores que el riesgo de complicaciones hemorrágicas, y la terapia profiláctica puede estar justificada. Gradiente de beneficio en los ensayos de la terapia con aspirina